Nel 2014 è entrata in vigore una nuova norma che modifica sensibilmente tutta la tematica della prescrizione del farmaco off label: il Decreto Legge 36 del 20 marzo 2014 (ampiamente, anzi clamorosamente, modificato dalla legge di conversione del 16 maggio) ha introdotto dopo l’articolo 4 di cui abbiamo parlato, il nuovo comma 4 bis all’art 1 della legge 648 del 1996 che così dispone: 4-bis. Anche se sussista altra alternativa terapeutica nell'ambito dei medicinali autorizzati, previa valutazione dell'Agenzia italiana del farmaco (AIFA), sono inseriti nell'elenco di cui al comma 4, con conseguente erogazione a carico del Servizio sanitario nazionale, i medicinali che possono essere utilizzati per una indicazione terapeutica diversa da quella autorizzata, purché tale indicazione sia nota e conforme a ricerche condotte nell'ambito della comunità medico-scientifica nazionale e internazionale, secondo parametri di economicità e appropriatezza. In tal caso l'AIFA attiva idonei strumenti di monitoraggio a tutela della sicurezza dei pazienti eassume tempestivamente le necessarie determinazioni».

Questa norma si inserisce nell’ambito di una riforma della normativa sugli stupefacenti per effetto di una pronuncia della corte costituzionale che aveva dichiarato costituzionalmente legittime alcune norme, e prende la stura dalla nota vicenda (assurta all’onor di cronaca) dei farmaci per il trattamento delle maculopatie con iniezioni intravitreali.

Il caso fu, ed è, di notevole interesse scientifico, legale e poi anche giudiziario visto che sono ancora in corso i procedimenti che lo hanno ad oggetto. Ecco che cosa successe.

Dopo le limitazioni all'utilizzo di farmaci off label previste dalla Finanziaria 2007, con determinazione del 23 Maggio 2007 l’AIFA inserì il bevacizumab nell’elenco dei medicinali erogabili a totale carico del SSN, ossia la fascia H, per il trattamento delle maculopatie essudative e del glaucoma neovascolare.

Il bevacizumab era ed è un farmaco utilizzato off label dagli oculisti per il trattamento della AMD, e la sua rimborsabilità si contrapponeva alla non-rimborsabilità di due farmaci on label, specificamente autorizzati per la degenerazione maculare correlata all’età: il pegaptanib (immesso in commercio in Italia nell’ottobre 2006) e il ranibizumab (è un frammento anticorpale del bevacizumab, con alcune modifiche nella sequenza aminoacidica che ne aumentano il legame al VEGF, la cui commercializzazione è stata approvata dall’EMA il 30 gennaio 2007).

Il trattamento intravitreale con bevacizumab era da ritenersi doppiamente off label: 1) il bevacizumab, un anticorpo direttamente correlato al ranibizumab, è autorizzato per il trattamento del cancro colorettale e del carcinoma mammario metastatico, e 2) non ne è prevista la somministrazione per via intravitreale.

Sta di fatto che il ranibizumab è molto più economico rispetto ai due farmaci on label, il che sembra esser stata la vera ragione per cui l’Agenzia per due anni ha consentito che il farmaco off label, di fatto, fosse l’unico effettivamente utilizzabile ed utilizzato.

Solo con la Determinazione del 4 marzo 2009 l’AIFA ha modificato la Determinazione del 23 maggio 2007, quale inevitabile conseguenza del fatto che ai due farmaci approvati per quell’indicazione terapeutica, già in classe C, con Determinazioni del 4 dicembre 2008, , e' stata attribuita la classe H. Nella parte motivazionale della Determinazione, si legge che stante la normativa (legge 648) “il farmaco non possa più essere inserito nella lista per le indicazioni per le quali esistono farmaci approvati e che vada quindi regolarizzata la posizione del «bevacizumab (Avastin)» rispetto ai due nuovi farmaci rimborsati per tale indicazione”.

L’AIFA ha dunque limitato l’erogabilità del bevacizumab (già inserito nell'elenco ex legge n. 648 per il trattamento delle maculopatie essudative e del glaucoma neovascolare) per le seguenti indicazione terapeutica: 1) trattamento delle maculopatie essudative non correlate all'età e 2) trattamento delle maculopatie essudative correlate all'età già in trattamento con bevacizumab; trattamento del glaucoma neovascolare. Criteri di esclusione: degenerazione maculare neovascolare (essudativa) correlata all'età, maculopatie non essudative e patologie oculari non caratterizzate da neovascolarizzazione.

La determinazione AIFA 4 marzo 2009 è stata annullata nel maggio 2010 dal TAR del Lazio ritenendola illegittima nella parte in cui manteneva “la rimborsabilità di “Avastin“ per le Maculopatie essudative correlate all’età, già in trattamento con il principio attivo “bevacizumab” per “violazione dell’art,1 della legge n.648/1996, che consente l’utilizzazione di farmaci “off label“ (e cioè al di fuori delle indicazioni terapeutiche autorizzate) in casi eccezionali in cui non si rinvengono alternative terapeutiche valide per il trattamento di una determinata patologia, prevedendone altresì la rimborsabilità a totale carico del S.S.N.”

Oggi, dopo che il problema avuto altre vicissitudini anche di carattere giudiziario, il legislatore ha ritenuto di risolvere la questione inserendo il nuovo comma quattro bis nella legge 648.

Dobbiamo osservare che, tuttavia, la questione della legittimità dei trattamenti off label resta aperta, posto che la legge 648 si occupa di off label sotto il profilo della rimborso mentre la legge 94 si occupa del diverso profilo della “legalità” della prescrizione, secondo parametri che non necessariamente coincidono.

E il nuovo comma 4 bis modifica ed integra il disposto della legge 648, ma non incide sui paletti di legalità fissati dalla legge 94: mi pare, leggendo il testo delle due norme in maniera sinottica, che dal punto di vista della legge Di Bella la mancanza di un’alternativa on label continui a rimanere uno dei parametri per cui la prescrizione off label sia legittima mentre, sotto il profilo della legge 648 ossia della rimborsabilità del farmaco, questo paletto può venire a mancare per effetto del nuovo comma quattro bis.

Siamo alle solite: il doppio binario tra normativa che stabilisce regole di condotta normativa che ad oggetto gli aspetti finanziari ed economici si va divaricando sempre di più e la distanza talvolta pare incolmabile. La legge stabilisce delle regole per prescrivere un farmaco al di là dell’indicazione terapeutica prevista dalla AIC e tra queste regole c’è quella per cui non posso prescrivere in questo modo se esiste un farmaco approvato per quella particolare patologia, dall’altra parte abbiamo una norma di carattere finanziario che stabilisce che un farmaco può essere rimborsato dal servizio sanitario nazionale anche se approvato per un’indicazione terapeutica diversa rispetto a quella per cui viene prescritto, ed in questo bailamme non si capisce con quanta serenità il medico possa procedere e con quanta efficienza il servizio sanitario possa dispensare.

È anche di un certo interesse comparare il testo originario del decreto legge di marzo con quello che abbiamo appena riportato essere il testo definitivo risultante dalla legge di conversione. Il testo originario, che oggi ovviamente non è più in vigore essendo sostituito dalla legge che ha convertito il decreto, era il seguente, e stabiliva una procedura assai più complessa:

4-bis. Nel caso in cui l'AIC non comprenda un'indicazione terapeutica per la quale si ravvisi un motivato interesse pubblico all'utilizzo, l'AIFA può registrarla, previa cessione a titolo gratuito al Ministero della salute dei diritti su tale indicazione da parte del titolare dell'AIC.

Qualora il titolare dichiari di volerla direttamente registrare, sono definiti con l'AIFA i termini e le modalità di avvio degli studi registrativi relativi alla medesima indicazione. Nel caso in cui il titolare si opponga immotivatamente alla registrazione dell'indicazione terapeutica di interesse pubblico ne viene data adeguata informativa nel sito istituzionale dell'AIFA.

4-ter. Anche se sussista altra alternativa terapeutica nell'ambito dei farmaci autorizzati, l'indicazione terapeutica per la quale sia stato avviato l'iter di registrazione ai sensi del comma 4-bis può essere inserita provvisoriamente nell'elenco di cui al precedente comma 4 con conseguente erogazione dello stesso a carico del SSN nel caso in cui, a giudizio della Commissione tecnico-scientifica dell'AIFA, tenuto anche conto dei risultati delle eventuali sperimentazioni e ricerche condotte nell'ambito della comunità medico-scientifica nazionale e internazionale, nonché della relativa onerosità del farmaco autorizzato per il SSN il farmaco sia sicuro ed efficace con riferimento all'impiego proposto rispetto a quello autorizzato. In tal caso AIFA attiva idonei strumenti di monitoraggio a tutela della sicurezza dei pazienti ed assume tempestivamente le necessarie determinazioni.

4-quater. L'inserimento provvisorio ai sensi del comma 4-ter è disposto in attesa che siano disponibili i risultati delle sperimentazioni cliniche condotte sul farmaco e diviene definitivo previa valutazione positiva della Commissione tecnico-scientifica dell'AIFA.